先说一个数字：177%。
这是Moderna的股价在8月19号一天之内的涨幅——一家250亿美金市值的公司，一夜之间变成了690亿。华尔街为什么疯狂？因为Moderna与Merck共同研发的个性化mRNA肿瘤疫苗首次在黑色素瘤临床三期试验中达到无复发生存期和无远处转移生存期临床终点。很多人把它和当年新冠疫苗的突破相提并论：mRNA（信使核糖核酸，可以理解为细胞里的临时“蛋白质生产指令”，把遗传信息交给细胞的蛋白质合成系统，指导制造特定蛋白）技术的第二战场，正式打响了。
它的逻辑是为每一个病人，定制一支专属的疫苗，教会他自己的免疫系统去追杀癌细胞——一人，一药。
所以这期节目，我们找到了在mRNA领域有资深研发和从业经历的中文嘉宾：艾博生物创始人英博博士。十年前，他就在Moderna从事肿瘤疗法的研究；2019年回国创业，做出第一个在海外获批临床使用的国产mRNA新冠疫苗，也在同时搭建肿瘤疫苗的研发体系。可以说也是这条赛道的亲历者与押注者。
不过，癌症疫苗并不是一个新概念，科学家已经探索了几十年。为什么偏偏到今天，mRNA肿瘤疫苗才第一次跨过三期临床这道门槛？这期节目，我们从Moderna这次的三期结果出发，拆解个性化癌症疫苗到底是怎么工作的，也聊聊Moderna、BioNTech以及中国公司正在押注的不同技术路线，AI在其中到底能解决什么问题。
下面，就是我们的生物医药研究员Yushan，与英博博士的对话。
Yushan：先请您跟观众简单介绍一下自己吧。
英博：我叫英博，是艾博生物的创始人。从2006年开始，我整个职业生涯都在和核酸药物（注：以DNA、RNA或其类似物为核心的一类药物，通过补充、调控或沉默遗传信息来治疗疾病。mRNA、小核酸等都属于核酸药物）打交道。做过小核酸（注：通常指较短的寡核苷酸药物，多通过与目标RNA配对，调控或抑制特定基因表达。mRNA通常不归入“小核酸”范畴），也做过mRNA和基因治疗产品。回国创业时，我选择了mRNA作为公司发展的技术平台。
Yushan：您之前在Moderna担任高级科学家和项目负责人。当时是不是已经参与了肿瘤疫苗的研发？
英博：Moderna首先是一家平台型公司，当时也是整个mRNA领域的领头企业。方向大致分成四个：肿瘤治疗、罕见病、传染病疫苗和个性化肿瘤疫苗。当时肿瘤治疗业务叫Onkaido，和阿斯利康合作；传染病疫苗业务叫Valera；罕见病业务叫Elpidera，和亚力兄制药合作；个性化肿瘤疫苗业务叫Caperna，和默沙东合作。
对我来说，当时最大的收获还是接触到了整个mRNA平台。我个人主要参与的是Onkaido，做肿瘤治疗产品，同时也参与了核酸递送（注：把核酸药物安全、稳定地送进目标细胞，并在正确位置释放。由于RNA本身容易降解，也很难直接进入细胞，递送是核酸药物的核心技术之一）以及CMC（注：化学、生产与控制，即药物的工艺开发、生产与质量控制体系，决定一种药能否稳定、合规地从实验室走向临床和商业化）的研发。
Moderna是一家非常专注的公司。即使在新冠疫情之后，它依然只专注于mRNA这条技术路线，再基于这个平台判断什么治疗领域最符合逻辑。
Yushan：后来您回国创立艾博生物，也一直聚焦mRNA。为什么当时会做这个选择？
英博：我之前做小核酸的时间其实更长。但回国前，我和国内一些做小核酸的前辈聊过，觉得国内并不缺一家做小核酸的公司。恰恰相反，当时国内做mRNA的公司相对比较少，总要有人把这件事情做起来。
2019年，国内很多投资人对mRNA还非常不了解。2018年年底Moderna上市之后，大家至少不得不开始关注这个领域，但对于mRNA到底有哪些技术难题、能做什么，认知仍然非常有限。甚至有投资人跟我说，我是他见过的第一个“从Moderna回来的活人”。
在小核酸、mRNA和基因编辑之间，我当时没有选择相对更成熟的小核酸，也没有选择在当时看来距离成熟还比较远的基因编辑，而是选了一条相对折中的mRNA路线。我认为，mRNA做传染病疫苗和肿瘤治疗，在国内都有巨大的市场。
Yushan：您早期的研究其实主要是小核酸递送？
英博：对。我本科学生物，后来到国外读药剂学博士，博士论文就是关于小核酸递送。当时项目由Alnylam资助，毕业后又加入Dicerna。
大约2015年前后，小核酸递送发生了一个很大的转折，从基于LNP（注：脂质纳米颗粒，由多种脂质自组装形成的纳米级载体，可以理解为mRNA的“运输胶囊”，包裹并保护mRNA，帮助它进入细胞）的递送逐渐转向GalNAc（注：N-乙酰半乳糖胺，一种能“精准找到”肝细胞的糖分子，常与小核酸连接，用于实现肝脏靶向递送）。而我的经验主要集中在LNP系统，所以后来从Dicerna去了Moderna，继续做基于LNP的开发。
之后我又去了由Moderna前高管创立的一家基因治疗公司。回国创业时，实际上也是基于这几段经历，最终选择mRNA作为公司的立足方向。
Yushan：从波士顿的成熟生物科技产业环境，到回国从0到1创办一家公司，这个转变大吗？
英博：转变当然很大。但生物科技公司本身做的就是新兴技术，并没有一套现成体系可以照搬。你必须围绕新技术，重新搭建一套成熟的体系。
我在波士顿这些年的工作经验，对回国创业最大的影响，就是让我不畏惧面对未知。生物科技公司从来都在一个充满不确定性的环境里，需要不断拥抱科研和未来的不确定性。
Yushan：我们来聊最近大受关注的Moderna。它和默沙东共同开发的个性化肿瘤疫苗，在大型三期临床试验中获得积极结果，也让股价盘中一度上涨超过200%。您怎么看这次市场反应？
英博：很巧，结果出来前的那个周末，我们刚开了三天战略会。我们对全球竞争格局、包括华尔街对Moderna的认知做了分析。当时我们的判断就是，这家公司未来的看点不在传染病疫苗，而在肿瘤疫苗和肿瘤治疗。
随后就看到INTerpath-001（三期临床试验）的积极结果。这个试验是个性化肿瘤疫苗联合Keytruda（帕博利珠单抗，默沙东PD-1免疫检查点抑制剂），用于黑色素瘤患者术后辅助治疗。
我觉得这个结果验证了几个以前没有被真正证实的猜想。第一，Moderna的天花板绝不是一家传染病疫苗公司。如果只做传染病疫苗，它的天花板是可预期的；如果在传染病疫苗之外，再叠加一个更大的肿瘤市场，未来市场的空间是星辰大海。肿瘤患者群体更大，而且预防性药物和治疗性药物的定价空间也不同。
所以我认为，这也是市场给出如此积极反馈的重要原因。但从我的角度，更重要的是，无论最终成败，Moderna为整个行业淌出了一条路：个性化肿瘤疫苗有可能在肿瘤治疗和术后防复发中起到非常重要的作用。
Yushan：这条路其实走了十几年。为什么个性化肿瘤疫苗的开发这么难？
英博：因为大家看到的往往只是科研，但做药从来不只是科研挑战，更是科研加CMC的综合挑战。
个性化肿瘤疫苗代表了对CMC要求非常极致的一类产品。它是个性化疗法，每位患者用的药都不同；同时对监管来说也是一种新的产品形态，监管也需要重新思考，怎样控制这样一款产品的质量。
所以过去十几年里，Moderna作为行业先驱，做了大量屏幕前看不到的研发和工程工作，也承担了很多风险。
Yushan：具体到INTerpath-001，它是怎样设计的？这次“积极结果”究竟意味着什么？
英博：INTerpath-001是一个全球多中心、入组1000多位患者的随机试验。一组使用个性化肿瘤疫苗联合Keytruda，另一组只使用Keytruda。患者都是手术切除肿瘤后的较高风险黑色素瘤患者。
这类患者通常在手术后几个月到一年内就有较高复发风险，因此可以相对快地观察药物是否有效。试验的一个核心终点是RFS（注：无复发生存期，通常指治疗或手术后到肿瘤复发或死亡的时间）。
目前的结果显示，个性化肿瘤疫苗联合Keytruda在RFS上显著优于只使用Keytruda的对照组，两组差异达到统计学显著意义。这也是为什么大家认为这款产品有很大的成功概率。
当然，最后还要继续看Overall Survival（总生存期），也就是患者总体生存期是否能够进一步延长。但目前来看，无复发生存期应该直接对应着生存期的延长。它和早期只看免疫原性是否能够转化为生存率延长是不一样的，因为没有复发，生存期必然会有一定程度的延长。
Yushan：刚才提到，Moderna的三期临床试验设置了两个不同的分组，其中一组是个性化肿瘤疫苗联合PD-1药物（注：程序性死亡受体1，位于T细胞表面，可以理解为免疫系统的“刹车”。抗PD-1药物通过阻断这条通路，让免疫系统重新攻击肿瘤）。我们可以稍微展开讲一下，PD-1是什么？为什么个性化肿瘤疫苗要和PD-1联合使用？
英博：PD-1可以说是肿瘤免疫治疗上最伟大的发现之一，相关研究者也因此获得了诺贝尔奖。它属于免疫检查点抑制剂，现在已经成为肿瘤免疫疗法的重要基石。甚至对于PD-L1低表达的患者，临床上也有医生认为，患者仍然可能从PD-1的使用中获益。
肿瘤之所以能够不断生长，其中一个原因就是它能够抑制免疫系统对它的识别。而PD-1的作用，就是去除肿瘤细胞对免疫系统的这种拮抗，让我们的免疫系统能够作用于肿瘤细胞，使其不再无序生长，相当于把“刹车”松开。
个性化肿瘤疫苗则相当于给免疫系统“点上一把火”，让免疫系统能够更准确地“认出敌人”，把肿瘤细胞识别出来。
而PD-1可以去除这种拮抗作用，让免疫系统既能够识别肿瘤细胞，也能够对其发起攻击。这样两者联合，就有可能起到“1+1大于2”的作用。
Yushan：那“个性化”和“新抗原”具体是什么意思？
英博：传统肿瘤药物经常会面临“杀敌一千，自损八百”的问题，因为它很难完全区分快速分裂的肿瘤细胞和人体正常的快速分裂细胞，所以会出现恶心、呕吐、脱发等不良反应。
个性化肿瘤疫苗的思路，是尽量只针对肿瘤细胞上表达的新抗原。我们借用了传染病疫苗的原理，让机体把肿瘤细胞当成一个“外来者”来识别，从而尽可能精准地杀伤肿瘤，而不去攻击正常人体细胞。
这里的“个性化”，就是一人一药。每个人的肿瘤都高度异质，同样叫肠癌、非小细胞肺癌或者胰腺癌，不同患者的肿瘤也并不完全一样，因为它来自每个人自身细胞发生的不同突变。
过去我们经常把同一瘤种当作一类疾病来治疗，而个性化肿瘤疫苗是把每个人的肿瘤都当作一个独立疾病来处理：找到只属于这个患者肿瘤的特异性新抗原，再把它做成疫苗，指导免疫系统去杀伤带有这些标记物的肿瘤细胞。
Yushan：这样一支个性化肿瘤疫苗，从取样到真正给患者用上，要经历什么过程？
英博：从生产角度来说，个性化肿瘤疫苗堪称药品制造的“噩梦”。
肿瘤患者的病情发展很快，我们不可能让患者在术后等太久。业界一般认为4到6周是一个比较理想的窗口：患者切除肿瘤后，本身也需要一段时间恢复，如果能在恢复期内把药生产出来，就尽量不会耽搁后续治疗。
第一步是取样，从患者身上取得肿瘤组织和肿瘤旁边的正常组织；第二步是测序，通过对比识别哪些突变只在肿瘤细胞里出现，再用算法预测哪些突变更可能形成有意义的新抗原。
拿到序列后，要反向把这些新抗原编码成mRNA。mRNA的生产通常采用IVT（注：体外转录，即以DNA为模板，在无细胞体系中合成mRNA，是目前mRNA药物生产中的核心步骤）。
我们首先需要获得DNA模板，然后在体外通过IVT生产mRNA，再进行纯化。之后把mRNA包裹进LNP，最终还要经过一系列质量控制，才能给到患者。
整个过程必须非常紧凑。测序和算法分析随着技术发展，可以在几天内完成；DNA模板的准备可能需要数天到数周；mRNA的生产本身可以在一天左右完成，LNP包封大概还需要一到两天。但药品最后的质量检测必不可少，所以真正留给生产的时间没有想象中那么多。这也就是目前为什么各个公司，包括我们都在大力发展自动化的原因 - 如果没有自动化，整个流程就不可能做到无人干预，在如此紧凑的时间范围内把它完成出来。
Yushan：在哪些环节可以实现自动化？
英博：从测序获得序列信息之后，后续很大一部分流程都可以自动化。医院完成取样和测序，把序列信息上传到云端，公司内部的生产系统就可以启动，把个性化肿瘤疫苗生产出来，再端到端送回医院。
但自动化的难点是，每一步都不能成为瓶颈。你既要让整个系统足够通用，又要保证每个患者生产出来的是不同的产品，并且每一个产品都满足相同的质量要求。
三期临床可能只是上千位患者，真正商业化之后，面对的可能是更大规模的人群。个性化产品还必须避免交叉污染，因此需要大量一次性设备和耗材，每一台设备完成一个患者的生产后，都需要完成严格的清洁、消毒和质量控制，才能进入下一个患者的生产流程。
Yushan：现在Moderna的试验针对的是肿瘤手术切除后的患者。这是不是意味着，并不是所有肿瘤患者都能从个性化肿瘤疫苗里获益？
英博：至少从现在看，术后患者的获益是最明确的。
手术能解决肉眼可见的肿瘤，但有一些散落在组织里、肉眼看不见的肿瘤细胞，没有办法靠手术刀清除。这个时候，就需要调动体内的免疫系统去识别，而个性化肿瘤疫苗恰恰可以发挥作用。
如果原发肿瘤还在，情况会更复杂。一边是肿瘤疫苗加PD-1试图调动免疫系统攻击，另一边是肿瘤本身对免疫系统产生抑制和耐受。这部分目前还没有被完全验证，但不代表未来做不到。
我个人一个完完全全的天马行空的设想是：未来的肿瘤治疗，基本上是一把手术刀，加上个性化肿瘤疫苗和PD-1的联合。肉眼可见的肿瘤用手术刀解决，肉眼看不见的，则用个性化肿瘤疫苗调动整个免疫系统，对它进行“围追堵截”。
对于不可手术的患者，也就是已经有大量转移、多发病灶，就不可能把所有部位都切除。但一种可能是，先用现有药物把肿瘤缩小到可以手术的状态，再回到“手术加个性化肿瘤疫苗”的路径。
还有一些患者，过去即使切除原发肿瘤，医生也可能认为获益有限，因为身体其他地方已经存在很多微小转移。未来个性化肿瘤疫苗加PD-1也许会改变这种判断：先把最大的原发肿瘤切掉，再去清除其他微小病灶。
它本质上是训练我们的免疫系统，让免疫系统识别散落在身体不同部位的肿瘤细胞。所以虽然叫“疫苗”，它并不是预防性的机理，而是治疗性的机理。
Yushan：Moderna的新抗原设计最多会纳入34个靶